発表のポイント

肺神経内分泌がんの一つである小細胞肺がんでは、DLL3を標的とするT-cell engagerなどの免疫療法が用いられるようになっていますが、十分な治療効果が得られない患者さんも多く、その仕組みは明らかではありませんでした。

本研究において、DLL3を高発現する肺神経内分泌がん細胞が、神経伝達物質であるセロトニンを産生する仕組みを明らかにしました。

また、マウス実験において、がん細胞が産生するセロトニンがマクロファージという免疫細胞に作用し、がんを攻撃するCD8陽性T細胞の働きを弱めることで、免疫チェックポイント阻害薬やT-cell engagerの効果を低下させることがわかりました。

マウス実験において、セロトニンの産生やその受容体HTR7の働きを抑えることで免疫療法の効果が高まり、免疫療法への治療抵抗性の克服につながることが期待されます。

図 本研究で明らかになった肺神経内分泌がんが免疫細胞の働きを抑える仕組み

概要

国立がん研究センターと京都大学、名古屋大学、近畿大学および公益財団法人がん研究会らの研究チームは、小細胞肺がんなどの肺神経内分泌がんが、神経伝達物質セロトニンを利用して免疫細胞の働きを抑え、がん免疫療法に抵抗性を示す仕組みを明らかにしました。 肺神経内分泌がんの一つである小細胞肺がんでは、免疫チェックポイント阻害薬やDLL3とT細胞表面のCD3の両方に結合し、T細胞をがん細胞へ誘導する治療薬「DLL3×CD3二重特異性抗体（T-cell engager）」が新たな治療選択肢となっています。しかし、DLL3が発現していても十分な効果が得られない例があり、その理由は明らかではありませんでした。 研究チームは、DLL3を高発現するがん細胞ではセロトニン合成酵素TPH1の発現が高く、がんの組織内に免疫抑制性マクロファージが多いことを見いだしました。さらに、がん細胞が産生するセロトニンがHTR7を発現するマクロファージに作用し、CD8陽性T細胞の機能を抑えることを、細胞実験とマウス実験で確認しました。また、がん細胞のセロトニン産生やマクロファージのHTR7を遺伝学的・薬理学的に阻害することで、マウス実験において免疫療法の効果が高まりました。本成果は、神経伝達物質であるセロトニンと免疫細胞との相互作用に着目した新たな治療戦略の開発につながる可能性があります。本研究は、米国科学誌「Cancer Cell」に米国東部時間2026年10月22日（日本時間2026年10月23日）掲載されました。

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