編按：阿茲海默症究竟是怎麼發生的？ 科學家曾把焦點放在腦中的乙型類澱粉蛋白斑塊，後來又發現tau蛋白纖維同樣與失智症密切相關。 《老化可以改變嗎？ 》指出，這些異常蛋白可能像普里昂一樣，透過錯誤摺疊與聚集逐漸在腦中擴散，而更深一層的原因，可能是老化讓細胞原本負責品質控制與回收的機制逐漸失靈。 近年的抗體療法雖已能減緩部分患者的認知退化，卻仍伴隨副作用、成本與療效有限等難題；真正的突破，或許要從更早期阻止異常蛋白形成與累積開始。 乍看之下，庫魯病或羊搔癢症，與阿茲海默症之間只有一個共同點：都是致命的腦部疾病。 但如同我們即將看到的，它們的相似之處更為深遠。

阿茲海默醫生曾親自解剖過世病人的腦，發現細胞外有斑塊沉積，有些神經細胞裡還有纖維糾結。 這些沉積的形成是疾病的成因還是症狀，起初並不清楚。 阿茲海默症真正的關鍵，可能不只在腦中的斑塊 到了1984 年，科學家辨認出斑塊的主要成分為乙型類澱粉蛋白，這種蛋白質由更大的類澱粉蛋白前驅蛋白修剪而成，而這種前驅蛋白簡稱為APP（amyloid precursor protein）。 阿茲海默症通常是老年才發生的疾病，未必因遺傳而來，但某些遺傳型阿茲海默症的病人，會在較早的年紀發病，這些早發型病患的APP 基因上就帶有突變。 科學家還辨識出一種早老素，是一種酶，會將APP 修剪為成熟的乙型類澱粉蛋白。 之所以稱為早老素，是為了點出它與早衰有關。

這些蛋白質的突變，也會導致家族性阿茲海默症。 乙型類澱粉蛋白累積過多或處理不當會導致阿茲海默症的論點，似乎很具說服力。 所以在這個研究領域中，許多人把焦點放在斑塊形成的因素，以及如何預防。 除了乙型類澱粉蛋白，tau蛋白也逐漸成為研究焦點 然而在科學上，事情往往不會那麼直截了當。 首先，斑塊通常形成於神經細胞外，為什麼會殺死神經細胞？ 另一個疑點是，其他組織也有乙型類澱粉蛋白沉積，例如血管，但只有生病的腦會致命。 這種疾病還有一個之前遭到忽視的特徵：在病人的部分神經元裡有另一種tau 蛋白形成的纖維。 或許，這些tau 纖維才是生病的原因。

雖然科學家起初抱持懷疑的態度，但tau 蛋白與失智症有所牽連的證據卻開始累積，有三個團隊各自發現，患有帕金森氏症相關遺傳失智症的病人，tau 基因上具有突變。 此外，想像tau蛋白如何導致疾病並不困難，這些tau 纖維可能堵住連接神經元的狹窄軸突和樹突，不出所料，正是這些連結處首當其衝，造成認知障礙。 每一種失智症，可能都有自己特有的異常蛋白纖維 最近，科學家發現病人腦部中的纖維，並不是未摺疊蛋白隨便堆積而成。 更確切的說，每一類失智症都有異常分子聚集成的特有纖維。 多項研究一致顯示，我們在病人腦部看到的糾結，其實有非常明確的結構，每一種結構都是特定疾病的標誌。 這是我們在幾年前還不知道的事。

因此，就目前所知來說，我們有充分的證據顯示，乙型類澱粉蛋白、tau 蛋白及其他纖維都與失智症有關。 問題是沒有人真的了解這些蛋白質的正常作用。 可確定的是，如果把小鼠製造這些蛋白質的基因去除，牠們會出現異常，但不會出現斑塊或阿茲海默症。 這代表乙型類澱粉蛋白或tau 蛋白之所以致病，不是因為停止運作，而是因為它們的未摺疊形式形成了纖維，擴散到整個腦部。 阿茲海默症像普里昂疾病？ 異常蛋白可能在腦中一路擴散 阿茲海默症與普里昂疾病，都是由於異常形式的蛋白質聚集成糾結或斑塊所引起。 在普里昂疾病中，普里昂形式與正常形式的蛋白質形狀不同，當普里昂接觸到正常蛋白質時，會把正常蛋白質轉變成普里昂，藉此擴散。

愈來愈多人認為，阿茲海默症與其他神經退化疾病的情形也是如此：異常的未摺疊蛋白質會促進纖維形成，然後纖維擴散到整個腦部。 把阿茲海默症病人的腦部萃取物注射到小鼠腦中，會刺激斑塊或糾結過早形成。 但和庫魯病與牛海綿狀腦病不一樣的是，沒有證據證明阿茲海默症、帕金森氏症或類似疾病真的具有傳染性。 這也可能是因為我們不會食用失智症病人的腦，也不會把病人腦部的萃取物注射到自己腦中。 導致阿茲海默症的原因究竟為何，是迫在眉睫的問題，攸關疾病的預防關鍵。 答案取決於如何定義原因。 直接原因很可能是腦中有tau 蛋白或乙型類澱粉蛋白纖維。 然而追溯到更早期的根本原因，則是細胞無法處理過多的未摺疊蛋白，這些蛋白質於是開始聚集形成纖維。

這又是因為控制系統受損所致，也就是本章前面討論的細胞品質控制與回收機器。 控制系統受損，正是老化的結果。 人類活得愈久，反而更容易等到阿茲海默症找上門 因此可以說，這一切都歸結於我們活得夠久，才讓損傷得以發生。 格外諷刺的是，人類的預期壽命雖然在過去一個世紀中增加了，但後果卻是讓我們更可能與阿茲海默症等疾病的可怕影響共度晚年。 我們能做些什麼來應對嗎？ 難以面對的是，雖然經過數十年的努力，失智症仍然缺乏有效的治療。 正如癌症如此難以治療，是因為細胞失控，阿茲海默症則是因為蛋白質行為失常。 和癌症一樣，可能既有遺傳因子，也有化學物質，或還有傳染原會加速失智病程，這也為治療帶來根本的困難。

新療法能減緩認知退化，但副作用與成本仍是難題 最近，有些療法運用抗體和乙型類澱粉蛋白結合，在治療18 個月後，認知退化的進展約減緩25%。 如果在早期就展開治療，並用於tau 蛋白聚集程度只達中等的病人身上，這類療法減緩疾病進展的效果最好。 但也有嚴重的副作用風險，包括癲癇與腦出血。 然而，這些療法證明，以乙型類澱粉蛋白為標靶有一定的臨床效果，在阿茲海默病人幾乎沒有選擇的黯淡背景下，即使療法很昂貴、複雜，而且改善成效相對有限，也會被讚揚為巨大的突破。 儘管如此，最近對這種疾病的基礎理解得到突破，仍帶來了希望。

既然我們知道那些蛋白纖維不是隨意累積，而是透過非常專一的接觸才能形成結構，或許可以研發藥物來阻止纖維形成；其他人也嘗試抑制蛋白質本身的形成。 科學家正在努力研究終極原因，包括如何改造正在老化的細胞，讓它們能像年輕細胞一樣有效處理異常的蛋白質。 我們還需要找出合適的生物標記，做為疾病剛發生時的早期警訊。 隨著我們學到更多相關的生物學基礎知識，可期待未來將找到更多方法，從源頭預防這項疾病，並在發病時能夠及早診斷並加以治療。 作者介紹｜文基．拉馬克里希南（VenkiRamakrishnan） 出生並成長於印度，在當地取得物理學學位後，於十九歲前往美國攻讀博士，不久後轉向研究生物學。

二○○九年以核糖體研究榮獲諾貝爾化學獎，並曾擔任英國皇家學會主席。 於美國工作近三十年，之後移居英國，在劍橋 MRC 分子生物學實驗室擔任資深研究員。 另著有《基因機器》（Gene Machine），為他研究核糖體的回憶錄。 曾應中央研究院之邀來臺演講。 本文經授權轉載自天下文化《老化可以改變嗎？ ：探討衰老的機制與永生的可能》 責任編輯／魏甫丞